Từ khi bị mất ngôi thái tử, Lạng Sơn vương Lê Nghi Dân vẫn thường có lòng oán hận và muốn thoán đoạt ngôi của Nhân Tông. Các tác giả hiện đại phỏng đoán rằng ngày càng có nhiều người dị nghị về nguồn gốc của Nhân Tông[13] nên càng thúc đẩy Nghi Dân nổi loạn.[10] Trong khi đó, theo sách Đại Việt thông sử do Lê Quý Đôn soạn vào thời Lê Trung hưng, Nhân Tông nghĩ Nghi Dân là anh ruột nên không có ý đề phòng gì cả. Đại Việt Sử Ký Toàn Thư cũng chép rằng, ngày 3 tháng 1 âm lịch năm 1456, nhà vua đã mời Nghi Dân cùng ăn yến tiệc.[1]

Ngày 3 tháng 10 năm Kỷ Mão (tức 28 tháng 10 năm 1459), Nghi Dân đang đêm cùng các thủ hạ bắc thang vào tận trong cung cấm giết Lê Nhân Tông. Hôm sau Tuyên Từ Hoàng thái hậu cũng bị hại. Khi đó Nhân Tông mới 18 tuổi, trị vì được 17 năm. Đại Việt sử ký toàn thư có kể Lê Nghi Dân đã được viên chỉ huy cấm binh Lê Đắc Ninh tiếp tay trong việc giết hại Nhân Tông: ....Bấy giờ, Lê Đắc Ninh là Đô chỉ huy giữ Cấm binh đương phiên trực, đã không chịu dẫn quân ra trước ngăn giữ, lại đem giúp kẻ phản nghịch. Cho nên Nghi Dân mới tiếm đoạt được ngôi báu, mà các quan văn võ phải nuốt hận ngậm đau, trăm họ bốn phương như mất cha mất mẹ.[1]

Khi biết Nghi Dân sẽ làm đảo chính, Nội nhân thị thái hậu phó chưởng Đào Biểu đã giả mạo làm Lê Nhân Tông, khoác hoàng bào và lên long sàng mà nằm. Không may, Nghi Dân biết được, nên cũng giết Đào Biểu luôn.[14]

Ngày 7 tháng 10 âm lịch năm 1459, Lê Nghi Dân tự xưng làm Hoàng đế, ban chiếu tuyên bố lên ngôi:

"Trẫm là con trưởng của Thái Tông Văn Hoàng đế, trước đây đã được phong là Hoàng thái tử, giữ ngôi chính ở Đông cung. Chẳng may Tiên đế đi tuần miền đông, bỗng băng ở bên ngoài. Nguyễn Thái hậu muốn giữ vững quyền vị, ngầm sai nội quan Tạ Thanh dựng Bang Cơ làm đế, bắt Trẫm làm phiên vương xứ Lạng Sơn. Sau Tạ Thanh tiết lộ việc ấy, lây đến cả Thái úy Trịnh Khả và Tư không Trịnh Khắc Phục, Thái hậu bắt giết cả đi để diệt khẩu. Cho nên từ đó đến giờ, hạn hán sâu bệnh liên tiếp xảy ra, tai dị luôn luôn xuất hiện, đói kém tràn lan, trăm họ cùng khốn. Diên Ninh tự biết mình không phải là con của tiên đế, hơn nữa lòng người ly tán, nên ngày mồng 3, tháng 10 năm nay, đã ra lệnh cho Trẫm lên thay ngôi báu. Trẫm nhờ người trông xuống, tổ tông phù hộ, cùng các vương, đại thần, các quan văn võ trong ngoài đồng lòng suy tôn, xin trẫm nên nối đại thống, hai ba lần khuyên mời, trẫm bất đắc dĩ đã lên ngôi vào ngày mồng 7, tháng 10 năm nay, đổi niên hiệu là Thiên Hưng".[1]

Tuy nhiên, Lê Nghi Dân chỉ ở ngôi được 8 tháng thì bị các huân hựu đại thần Nguyễn Xí, Đinh Liệt, Lê Lăng, Nguyễn Đức Trung làm binh biến giết chết. Các đại thần xét trong con của Lê Thái Tông còn lại Gia vương Lê Tư Thành, thông minh, hiền đức, bèn thỉnh ý đưa Gia vương lên ngôi Hoàng đế, sử gọi là Lê Thánh Tông.[15]

Vua Thánh Tông lên ngôi đã hành quyết Lê Đắc Ninh, làm lễ phát tang cho Lê Nhân Tông và Tuyên Từ Hoàng thái hậu. Triều đình rước bài vị Nhân Tông vào thờ ở Thái Miếu, sau đó rước kim sách tôn miếu hiệu là Nhân Tông (仁宗), thụy hiệu là Khâm Văn Nhân Hiếu Tuyên Minh Thông Duệ Tuyên Hoàng đế (欽文仁孝宣明聰睿宣皇帝). Đời sau gọi là Nhân Tông Tuyên hoàng đế (仁宗宣皇帝). Theo Đại Việt Sử ký Toàn thư, từ đầu năm 1460 trời không mưa, phải đến hôm đưa bài vị Nhân Tông vào Thái Miếu trời mới mưa lớn.[15]

Ngày 23 tháng 9 âm lịch năm 1459, Lê Nhân Tông được an táng ở Mục Lăng (穆陵), Lam Sơn. Lê Thánh Tông sai Trung thư lệnh Tri tam quán sự nhưng tri học sinh ngự tiền nhị cục khinh xa úy Nguyễn Trực và Trung thư sảnh Trung thư lệnh thị lang nhập thị kinh diên kiêm quản cận thị chi hậu các cục thượng kỵ đô úy Nguyễn Bá Ký soạn văn bia Mục Lăng kể công đức của vua Nhân Tông.[15]